Annex 1 האנקס 1

Annex 1  הוא נספח רגולטורי חשוב שמשמש כמדריך מנחה לייצור מוצרים סטריליים בתעשיית התרופות והמוצרים הסטרילים בעולם הפארמה והוטרינריה. מסמך זה פורסם לראשונה על ידי האיחוד האירופי בשנת 1971, במטרה להגדיר סטנדרטים לפרקטיקות טובות בייצור (GMP) של מוצרים סטריליים.

ייצור של מוצר סטרילי להזרקה דורש הרבה מאוד משאבים בשל רמת הסיכון באם תתרחש תקלה שתגרום לבעית בטיחות אצל הלקוח. כדי להבטיח את בטיחות המוצר יש מעטפת שלמה של דרישות שמתבטאות בחוקים, תקנות והנחיות של הרגולטור בכל מדינה ומחייבות כל יצרן להשקיע מחשבה ומשאבים בכל שלבי הפיתוח של המוצר. בחירת חומרי הגלם, בניית מתקן הייצור, בחירת המכונות ומערכות הייצור התומכות, כשכל בחירה ושלב מחייבים תהליך סדור של ניהול סיכונים של תיקוף והעמדת בקרות בהתאם.

במשך השנים, Annex 1 עבר מספר גלגולים ועדכונים משמעותיים כדי להתאים את עצמו להתקדמות הטכנולוגית והידע המדעי בתחום. בכל עדכון, התקיימו דיונים ענפים בקרב מומחים, רגולטורים ויצרנים על מנת להגדיר מחדש את הדרישות והמדריכים הרלוונטיים לאותה תקופה.

להלן סיכום של עיקרי השינויים:

שנה	תיאור העדכון
שנות ה-70	הגרסה המקורית – הגדרת סטנדרטים לייצור תרופות סטריליות
שנות ה-80/90	עדכונים ראשוניים – התאמות להתפתחויות טכנולוגיות ומדעיות
2007	דגש על בקרת סביבה וניהול סיכונים
2017-2019	טיוטה מעודכנת – התמקדות בניתוחי סיכון, בקרה סטטיסטית, טכנולוגיות חדשות
2020/2021	עדכון משמעותי שמחייב ניהול סיכונים מעמיק אבל גם מחייב אימוץ חסמים מוכחים ליכולת זיהום ופגיעה בבטיחות המוצר

 

העדכון האחרון של Annex 1, שפורסם בשנת 2023, התמקד בהתאמת הדרישות לטכנולוגיות חדשניות כמו תאי עבודה רובוטיים, מערכות מבודדות ומתקדמות ומגמות חדשות בייצור סטרילי. דיונים נרחבים התקיימו סביב הצורך בהבהרת הדרישות לגבי פרקטיקות כגון Barrier Technology, Restricted Access Barrier Systems (RABS) ומערכות סטריליות חדשניות נוספות.

 

בשנת 2022, האנקס 1 עבר עדכונים משמעותיים המחייב תשומת לב והתאמה למספר דרישות מרכזיות:

1. ביצוע ניהול סיכונים בצורה מוגדרת ומפורטת שממנה בעצם נבנת האסטרטגיה של הבקרה ומיזעור הסיכוי לזיהום: CCS – Contamination control strategy  בהתאם לדרישות האנקס וכן ללדוח טכני מס' 90.
2. עידכון של  טבלת ההגדרות של רמות החלקקים באזורי הייצור השונים כולל בקרה על סביבית העבודה הקפדה על רמות ניקיון מחמירות בחדרים נקיים ובאזורים הסטריליים, למניעת זיהום חלקיקי ומיקרוביאלי.
3. מערכת ניטור סביבתית  וניתוח מגמות מאוד מפורטת וברורה.
4. בדיקות שלמות פילטרים לפני ואחרי שימוש PUPSIT.
5. אימוץ טכנולוגיות ומערכות אוטומציה לשיפור העבודה האספטית.
6. תקנות מורחבות למערכות RABS ואייזולטורים – הגדרות ברורות יותר לגבי איך ומתי להשתמש במערכות אלו. הגדרת תהליכים ומערכות עבודה שנועדו לשמור על בידוד התהליך בכדי להבטיח את רמת הסטריליות הנדרשת.
7. דרישות לאימות – דרישות מחמירות יותר לאימות תהליכים ומערכות סטריליות.
8. הכשרה והדרכה דרישה להכשרה מתמדת של כלל העובדים כדי לשמור על סטנדרטים גבוהים של עבודה סטרילית וכן דרישה מפורשת על הכשרה בנושאים של מיקרוביולוגיה וירולוגיה ועבודה סטרילית.
9. אימות ואישור: תהליכים והשיטות בהם מבצעים אימות ואישור של התהליכים והמערכות, כדי להבטיח שהם מורידים את הסיכון לזיהום למינימום.

העדכונים האלו מבטאים את ההתפתחויות בתעשייה ואת המגמה לשיפור תהליכי הבטחת האיכות והבטיחות בייצור תרופות סטריליות.

 

Annex 1  במתכונתו הנוכחית משרת מספר מטרות חשובות:

1. הגדרת סטנדרטים אחידים לייצור סטרילי ברחבי האיחוד האירופי והעולם, במטרה להבטיח איכות, בטיחות ויעילות של מוצרים סטריליים.
2. מתן הנחיות ברורות לגבי דרישות התשתית, הציוד, הניטור, התיעוד והבקרות הנדרשות בייצור סטרילי.
3. קביעת המדיניות לניהול סיכונים ותהליכי אימות ווליידציה של מערכות וציוד בייצור סטרילי.
4. הבטחת עמידה בדרישות הרגולטוריות המחמירות להגנה על בריאות הציבור.

תוכן Annex 1 כולל הנחיות מפורטות בנושאים הבאים:

1. דרישות לסביבות נקיות ומבודדות לייצור סטרילי
2. תכנון סניטרי של מבנים וציוד
3. ניהול זרימת חומרים וזרימת אוויר נקי
4. בקרות ניטור למיקרואורגניזמים וזיהומים
5. דרישות לניקיון וחיטוי של ציוד וסביבות (כולל CIP/SIP)
6. דרישות לתהליכי אימות, תיעוד ובקרת איכות

 

                  Technical Report No. 90 – Contamination Control Strategy

                    Development in Pharmaceutical Manufacturing (2023)

 

Annex I הוא חלק מממערך ההנחיות והרגולציה של ה –  GMP (Good Manufacturing Practice)  של האיחוד האירופי, מטרתו להגדיר סטנדרטים לייצור תרופות וחיסונים סטריליים הן לבני אדם והן לצרכים וטרינרים. כתיבת האנקס נובעת מהצורך להבטיח את בטיחות ואיכות המוצרים המיוצרים, ולהגן על חולים וחיית המטרה שמקבלים טיפול. האנקס מסביר כיצד להקים ולתחזק סביבת עבודה סטרילית ובטוחה, הן בתהליכי הייצור והן במהלך בקרת האיכות והשחרור של מוצרי הפארמה.

בהשוואה לסטנדרטים של ה-ISO, הרגולציה האירופאית ממוקד יותר בתחום הסטריליות ובדרישות הספציפיות לתעשיית הפארמה. ה-ISO 14644, שהוא הנוהל האמרקאי המרכזי בתחום זה, מתאר סטנדרטים לחדרים נקיים בצורה כללית יותר, ומיועד למגוון רחב של תעשיות, לא רק לפארמה.

בבסיס כל הנהלים הללו עומד הצורך להדגיש את האחריות שחלה על היצרן ומתוך כך את הדרישה לשליטה ובקרה וניהול כתוב של הסיכונים.

מתמונה זו מתוך Annex 1 ניתן ללמוד על ההסתכלות ההוליסטית ומקורות זיהום אפשריים וכןאת מגוון המקורות שהרגולטור מבקש שנבחן כמקורות פוטנציאלים לזיהום ובעקבותו נזק למשתמש במוצר:

האנקס מייצר את מארג הידע והדרישות שיש לקחת בחשבון בבואנו לתכנן תהליך ייצור ומתקן ייצור כמו גם את ניהולי הסיכונים שיש לבצע בכל בחירה שאנחנו עושים בין השאר ב:

1. חומרים ומקורם וכן הספק – מהם ניקנים החומרים (קימות הגדרות ספצפיות לחומרי מהחי) 
2. תהליך הייצור וכלל תהליכי העבודה כולל תהלכי ניקוי עיקור וזמני השמירה בכל שלב בתהליך
3. תכנון מערכות הייצור: מערכות תומכות, חדרי הציוד מכונות ועוד
4. בקרות בתהליך 
5. הדרכה והסמכה של העובדים והידע שנדרש לכל בעל תפקיד 
6. מערכת בקרת האיכות: נהלים , תהליכי בדיקה ושחרור ניהולי סיכונים, חקירת חריגות ועוד