Clean In Place (CIP) – היא שיטת ניקיון אוטומטית ומבוקרת בתהליך אוטומטי לניקוי מכשירי ייצור, צנרת, מיכלים ומערכות שאינם נגישים לניקוי ידני ללא פירוק. התהליך מבוצע ללא התערבות ידנית באמצעות מחזור של חומרי ניקוי נוזליים חמים כגון תערובות חומצה/בסיס, דטרגנטים, ממסים וחומרי חיטוי. מים, חומרי ניקוי ומדללים מוזרמים לאורך מערכת הצנרת והמיכלים באמצעות משאבות, בעוד שמערכת ה-CIP מווסתת את זרימת הנוזלים, טמפרטורות וריכוזי החומרים בהתאם לתוכנית הניקוי המוגדרת עד להגעה של רמת ניקיון המתאימה לסוג המוצר הביו-פרמצבטי וייעודו תכנון מערכת ה-CIP כולל גם את התכנון הסניטרי של הציוד והמערכת במהלך התכנון ההנדסי חשוב להתייחס לכלל מתקני הייצור, ציוד הייצור, מערכות, תשתית ואופן אחסון הציוד המלוכלך והציוד המנוקה בכל שלב.
Steam In Place (SIP) – הוא תהליך לחיטוי על-ידי חשיפה לחום גבוה או לחומרים מחטאים כגון קיטור חם, חמצן פעיל או חומצה פרה-אצטיה. תהליך ה-SIP נועד להרוג חיידקים פתוגניים ולחסל כל סוג של מיקרואורגניזמים בציוד קריטי או במערכות שבאות במגע עם מוצרי תרופות סטריליים.תהליך ה-SIP מתבצע לצורך סטריליזציה של המערכת לפני התחלת תהליך הייצור.
בתעשיות הפרמצבטיות והביוטכנולוגיות, שמירה על רמות גבוהות של היגיינה וסטריליות היא חובה.
במעבר בין אצווה לאצווה או קמפיין לקמפיין נדרש לוודא שאין ערבוב בין אצוות ושבכל התחלה של אצווה כל הציוד הנדרש הינו נקי ומעוקר.
זיהום או שאריות יכול לנבוע מהרבה מאוד סיבות וביניהם:
- מגורם אנושי
- שאריות מאצווה הקודמת
- תהליכי עבודה לא סספטיים
- חשיפה לסביבה חיצונית
- שאריות של חומרי חיטוי ועוד…
בכדי להסיר את הסיכון יש צורך בביצוע תהליכי ניקוי וסטריליזציה יעילים חוזרים ונישנים ואפקטיביים, עבור פרטי ציוד, מכונות ומערכות המשמשות לייצור.
התקדמות הטכנולגיה והעליה ברמת הדרישות הרגולטוריות יחד עם זמינותם של רגשים ושיטות מדידת רגישות ואמינות שיכולות להיות מותקנות כחלק ממערכות הייצור, מעלות את הצורך הדרישה והיכולת למעבר לניקיון כאשר פרטי הציוד מותקנים במקום מבלי לפרק את פרטי הציוד. שיטת ניקוי זו מכונה Cleaning in place (CIP).
שיטה זו מחליפה את התהליך הידני שכולל: טיפול בציוד בחדר הייצור, פירוק, העברה לחדר שטיפה, שטיפה ידנית או באמצעות מדיח כלים, אריזה ולאחר מכן עיקור באוטוקלב והחזרה לחדר להרכבת המערכת מחדש.
ישנה מגמה ברורה של הקפדה יתרה על אופן הביצוע, ההדירות והאיכות של תהליכי הניקיון, על ידי רשויות הבריאות, בעיקר ה-FDA, קיים technical report יעודי (TR45) המגדיר את הנדרש בכדי לעמוד בדרישות וכיצד נדרש לבצע ולידציה בכל הנוגע לתהליכי הייצור והניקיון. תהליך הניקיון מהווה את השלב הסופי של תהליך הייצור שקדם לו.
ישנם פרטי ציוד גדולים שאין שום דרך לנקות ובטח שלא לעקר שלא בתהליכים של Cleaning in place (CIP).
עבור כל פריט ציוד נדרש להבין מה הם החומרים/הגורמים אותם צריכים להסיר/לנקות: גורמים חיים כגון וירוסים, פטריות, שמרים, חיידקים. האם החומר שיש להסיר הוא הידרופילי או הידרופובי, האם הוא שומני, חומצי, בסיסי ועוד.
כשלב ראשון יש לפתח מעגל ניקוי שיכול לכולל שילוב ש: שטיפה/חימום/חומצה/בסיס/כח מכאני ועוד.
לאחר שיקבע מעגל הניקוי נדרש יהיה לבצע בדיקות וולידציה כדי לוודא שהמערכות פועלות כשורה ומספקות רמת ניקוי וסטריליזציה הנדרשת, יש צורך בביצוע ולידציה תקופתית של התהליכים.
בדיקות תקופתיות חייבות להתבצע לזיהוי כשלים אפשריים ולמניעת תקלות, כולל בדיקות מיקרוביולוגיות לאחר תהליכי ניקוי וסטריליזציה. הקמת מערכות CIP ו-SIP דורשת תכנון מדויק והתחשבות בצרכי הייצור ובדרישות הספציפיות של התעשייה. תחזוקה שוטפת ובדיקות תקופתיות מבטיחות שהמערכות ימשיכו לפעול ביעילות ולעמוד בתקנים הנדרשים. בסיכום, נערכות CIP ו-SIP מציעות פתרון אפקטיבי ויעיל לניקוי וסטריליזציה של מכונות בתעשיות רבות, אך הן דורשות השקעה ראשונית, תחזוקה מתמשכת, ובדיקות תקופתיות כדי לשמור על היעילות והאמינות שלה.
בכדי להבטיח עבודה שוטפת בתהליכי Cleaning in place (CIP) יש לוודא זמינות וקיבולת של מערכות התומכות, כולל אספקת מים, אנרגיה, וכימיקלים מתאימים לניקוי ולאחר מכן לתהליך הסטריליזציה על ידי עיקור.
כמו כל מערכת, נדרשת תחזוקה קבועה ומתוזמנת החיונית לשמירה על יעילות המערכת, כולל ניקוי והחלפת רכיבים שחוקים ובדיקת מערכות הבקרה.
מערכות CIP ו-SIP: תהליך, ולידציה והתייחסות לניקיון
הוולידציה הנדרשת: ולידציה לתהליכי הניקיון מצריכה התייחסות הן למתקני הייצור, ציוד הייצור, מערכות התשתית ואופן אחסון הציוד המלוכלך והציוד המנוקה.
ישנה מגמה ברורה לעמידה בדרישות ובולידציה בכל הנוגע לתהליכי הייצור והניקיון.
להלן טבלה המתארת את העקרונות ושלבי הניקוי במערכת CIP (Clean-In-Place) כוללת את השלבים הבסיסיים של התהליך, תפקידם, וכיצד הם משפיעים על היעילות והאמינות של הניקוי. להלן דוגמה לטבלה שכזו:
| מטרה | תיאור | שלב |
|---|---|---|
| להמנע מזיהום הסביבה בגורם חי | במידה ויש חומר חי בתהליך יש לבצע אינאקטיבציה | המתה |
| הקטנת עומס הלכלוך | שטיפה ראשונית בדרך כלל של במים חמים של המערכת להסרת שאריות גסות | ריסוס והשפרצה דרך מתזים של מים |
| הסרת רוב הלכלוך והמיקרואורגניזמים | הזרמת מים חמים עם חומר בסיסי להמסת חלבונים ושומנים | בסיס |
| השגת משטח נקי וללא שאריות | שימוש בחומצה להסרת שאריות | חומצה |
| הבטחת ניקוי סופי ומניעת זיהום צולב, בתום שטיפה זו יש לודא שרמת ה-TOC שווה לזו של המים בהם נעשת השטיפה | שטיפה סופית במים חמים או קרים להסרת כל עקבות החומצה והבסיס | שטיפת סופית |
| לוודא שרמת השאריות במיכל אינה עוברת את הדרגה המוגדרת למים שבהם נעשת השטיפה | יש לבצע במים ברמת ניקיון בהתאם לשלב וסוג המוצר , במוצר סטרילי להזרקה נדרש WFI | שטיפה אחרונה |
| אינטגרציה של תהליך SIP להבטחת סטריליות | שימוש בחום או כימיקלים לסטריליזציה | סטריליזציה (לפי צורך) |
השלבים נבנים על פי רצף הכרחי שמבטיח כי כל חלק במערכת יקבל את הטיפול המתאים לניקוי ולסטריליזציה, לפי הצורך. מערכות CIP מודרניות יכולות להיות מותאמות ומתוכנתות לבצע את התהליך באופן אוטומטי, תוך ניטור ובקרה של פרמטרים כמו טמפרטורה, זמן, וריכוז החומרים הכימיים, להבטחת תוצאות עקביות ויעילות.
בתהליכי ייצור בסקאלה קטנה או מעבדתית, אשר משתמשים בציוד תהליכי מעבדתי יכולים להשתמש במערכת CIP ניידות, המורכבות מעגלה המכילה מיכלי דטרגנט/חומרי ניקיון ומים באיכות הנדרשת/קיטור ברמת הניקיון הנדרשת בנוסף למשאבות ומערכת בבקרה בסיסית, הנחוצים להרצה תקינה של התהליך ולהשגת תוצאות טובות. מערכות CIP ניידות יכולות להיות מנוידות מתחנה לתחנה בקלות, תוך חיבור ידני פשוט למערכת והפעלה בהתאם לצרכים. תהליכי ייצור בסקאלה גדולה אשר לרוב מסובכים יותר, יכילו בד”כ מערכת CIP אינטגרלית, המכילות בקרה אוטומטית ומס’ רב של שלבי ניקיון.
קרטריונים לוודא שתהליך הניקיון תקין נחלק לשלב של הולידציה ולבדיקות השוטפות
| בדיקה | בדיקה בולדציה | בדיקה בשוטף | גבולות |
| Visual Inspection | ניתן לבצע באמצעות צבע יחודי או ריבופלבין | הסתכלות ככל שהניתן | ללא שאריות צבע / נקי |
| bioburden (BB) | בהתאם לרמה המותרת במים של השטיפה האחרונה | בתדירות שתקבע בניהול סיכונים | |
| רמת TOC Total organic
carbon |
בהתאם לרמה המותרת במים של השטיפה האחרונה | בדרך כלל יהיה רגש שרק שיגיע לסף המותר יפסיק את שלב השטיפה האחרונה | |
| Conductivity |
ציוד המשמש לתהליכי ייצור ביו-פארמצבטיים צריך להיות מתוכנן עפ”י עקרונות ה-Sanitary design, זאת על מנת להעלות את ההסתברות כי תהליכי הניקיון יבוצעו בקלות יחסית ויובילו לרמת ניקיון באיכות הרצויה. זה כולל את בחירת חומרים מהם בנוי הציוד שצריכים להיות חלקים ולא סופחים, גאומטריה שאינה מותירה מקומות בהם מים ישארו עומדים או אזורים שבהם אין התזה מיטבית.
לדוגמא, חלק מעקרונות ה-Sanitary design מדגישים כי אזורים קשים לניקיון צריכים להיות מעטים ככל שניתן, תוך שימוש בפני שטח חלקים כגון זכוכית או נירוסטה בדרגת ליטוש מתאימה, ללא חריצים או חרירים אשר כולאים בתוכם מזהמים, אטומים, ישרים ומלוטשים כהלכה. מתזים של מים מסוג – Jet ball / Spray ball או כל רכיב ניקיון אחר מתאימים הן מבחינת סוג, מספר יחידות ומיקום, אשר באמצעותם חומרי הניקוי יגיעו לכל האזורים הקשים לניקוי ויאפשרו כיסוי מספק לאזור המנוקה.
לוודא שהניקוז מתבצע באופן מושלם תוך מיקום נכון של פתח הניקוז ושימוש בשיפועים מתאימים בכדי להמנע ממים עומדים “Dead legs”.
”Dead leg” הנו מצב שבו נוזל לא מנוקז במלואו ומצטבר בצינור וכן מחסום שלא מאפשר כיסוי של חומרי הניקויון/חיטוי באזורים מסוימים.
תכנון מערכת ה-CIP יכלול התייחסות לפרמטרים הבאים:
תכונות פיזיקליות וכימיות: של המוצר/החומר שצריך לנקותו כמו גם של פני השטח שיש לנקות, רעילות, יכולת פנוי והיבטים של איכות הסביבה, צורך בחימום ועוד.
בחירת חומר הניקוי: התאמה לסוג המזהם, לחומר ממנו בנוי הציוד שעובר ניקוי, הריכוז והתכונות של חומר הניקוי.
בחירת מנגנון ההתזה ו/או של הערבול של חומרי הניקיון.
נפחי תמיסות ניקוי ומים מטופלים בכל שלב ושלב בתהליך הניקיון.
הגדרת השיטה לניקוז וניטרול של חומר החיטוי.
עקרונות הבניה והנדסת ציוד הייצור כולל חומרים ופני השטח קצבי זרימה של חומרי הניקיון לחצי התזתו.
זמני מעגל הניקוי יושפעו מורכבות מערכת הייצור והקושי בהסרת שאריות החומר
כחלק ממעגל הניקוי יש להגדיר תהליך של ייבוש באמצעות נישוף, ויש צורך בהגדרת זמן שמירת ניקיון הציוד בתום תהליך הניקיון ובזמן האחסון (Holding Time)
יש לקבוע ספסיפיקציות לאיכותם של חומרי הניקיון אשר בשימוש. הספסיפיקציות צריכות להבחן ולהיות מתועדות כנדרש. יש לוודא כי כמויות חומרי הניקיון וריכוזים מתאימים יגיעו לכל חלקי הציוד המצריכים ניקיון. כל הפרמטרים המשפיעים על תהליכי ה-CIP צריכים להיות מנוטרים ומתועדים וצריכים לעמוד בגבולות מוגדרים. מערכת ייצור אשר מתקשה לעבור תהליכי ולידציית ניקיון בעבור מוצר מסוים, תצריך שימוש בציוד יעודי בעבור ייצור המוצר.
שיטות הדיגום המקובלות בולידציית ניקיון תלויות בסוג המוצר (תכונות פיזיקאליות וכימיות) ובמאפיינים הנדסיים של הציוד הנדגם. לרוב, שיטת הדיגום תשלב בדיקה עינית (Visual Inspection), מי שטיפה ו-Swabs. השיטות האנליטיות המקובלות לבדיקת הדוגמאות כוללות שיטות כגון:
תהליך הולידציה אמור להוכיח מעל לכל ספק, כי תהליך ה-CIP אינו תומך בהתרבות מיקרואורגניזמים בזמן הניקיון, לאחריו וכמו כן באחסון ממושך של הציוד. בעבור מוצרים אשר להם קיימת ספסיפיקציה בנוגע לאנדוטוקסינים, יש צורך לבדוק את רמות האנדוטוקסינים במסגרת הולידציה של מערכת ה-CIP.
פרוטוקולי הולידציה הנדרשים בעבור מערכת CIP:
Installation Qualification – פרוטוקול שמטרתו לוודא כי ציוד ה-CIP והמערכות הנלוות, סופקו והותקנו בצורה טובה, בהתאם לספסיפיקציות.
Operational Qualification – פרוטוקול שמטרתו לוודא כי הציוד המותקן והמערכות פועלים כנדרש.
Performance Qualification – פרוטוקול שמטרתו לוודא כי הציוד ה-CIP המותקן והמערכות הנלוות מבצעים את פעולות הניקיון בגבולות הפרמטרים הרצויים, תוך השגת איכות הניקיון הרצויה ועמידה במפרטים וזאת תוך כדי שימוש והדמיית מצבי “Worst case” ו-”Worst to clean locations”.
יתרונות מרכזיים של CIP ו-SIP הם ביצוע עקבי ואחיד של פעולות הניקוי והחיטוי, יכולת לתעד ולאשר את התהליכים, העדר צורך בגישה ידנית למערכות סגורות, וצריכת זמן ומשאבים נמוכה יותר מאשר בתהליכים ידניים. עם זאת, היישום של CIP ו-SIP דורש השקעה ראשונית גבוהה ביותר במערכות ייעודיות, חיבורים למערכות הייצור, צנרת מיוחדת, מיכלי אגירה ובקרה אוטומטית.
הפעלה ותחזוקה נאותות של מערכות ה-CIP וה-SIP הן קריטיות. זה כולל ניטור של פרמטרים כגון זרימה, לחצים, טמפרטורות וריכוזי חומרי הניקוי/חיטוי. תוכניות הניקוי והחיטוי חייבות לעבור ואלידציה ולקבל אישור שהן מסוגלות להשיג את רמת הניקיון והחיטוי הנדרשת. בנוסף, יש לנקוט בפרוטוקולים מפורטים לאחזקה מונעת של המערכות, החלפת חלקים בלויים וטיפול במים וחומרי הניקוי/חיטוי.
בסיכום, CIP ו-SIP הם תהליכים מרכזיים בתעשיית התרופות להשגת רמות ניקיון וחיטוי גבוהות של ציוד וידניים ונחוצים לעמידה בדרישות התקינה והרגולציה המחמירות. תפעול נאות של מערכות אלה הוא קריטי להבטחת איכות, בטיחות ואמינות של מוצרי התרופות.
רגולציות ותקנים רלוונטיים שמתייחסים לתהליכי CIP ו-SIP בתעשיית התרופות:
FDA cGMP – ה-Current Good Manufacturing Practices של ה-FDA (מנהל התרופות והמזון האמריקאי) כוללות דרישות ספציפיות לניקוי וחיטוי של ציוד ייצור:
21 CFR 211.67 – דורש מהחברות להקים ולקיים נהלי ייצור נאותים לניקוי ולתחזוקה מונעת של ציוד.
21 CFR 211.192 – מחייב לנקות ולחטא ציוד בהתאם לתוכניות אימות ידועות.
EudraLex Volume 4 Annex 1 – התוספת לנהלי הייצור התקינים של האיחוד האירופי עוסקת בדרישות לחדרים נקיים ולייצור סטרילי, כולל דרישות ספציפיות לתהליכי CIP/SIP.
ISPE Baseline Guide: Sterile Product Manufacturing Facilities – מדריך זה של ה-ISPE (איגוד תעשיות התרופות) כולל המלצות מפורטות לתכנון, ביצוע ותיעוד תהליכי CIP/SIP.
ASTM E3106 – תקן של החברה האמריקאית לבחינה וחומרים שעוסק בניקוי ייצור במכלים סגורים על ידי CIP.
שלבי התכנון והעבודה בכדי להגיע למעגלי CIP/SIP יעילים:
- ערוך הערכת סיכונים מקיפה כדי לזהות את הצרכים הספציפיים לניקוי ולחיטוי של כל ציוד/מערכת.
- בנה תוכניות מפורטות הכוללות סדר פעולות, סוגי חומרי ניקוי/חיטוי, ריכוזים, טמפרטורות, לחצים, זמני חשיפה וכו'.
- קבע פרמטרים קריטיים לצורך ניטור ובקרה של התהליכים.
לדוגמא עבור CIP – :
- טמפרטורת חומרי הניקוי – יש לשמור על טווח טמפרטורות מוגדר עבור כל חומר ניקוי כדי להבטיח יעילות מרבית.
- ריכוז חומרי הניקוי – ריכוזים נמוכים מדי או גבוהים מדי עלולים להשפיע לרעה על יעילות הניקוי.
- זמן חשיפה לחומרי הניקוי – זמן החשיפה הנדרש לכל חומר ניקוי כדי להסיר לכלוך/שאריות.
- לחץ/זרימה – צריך לשמור על טווח לחצים וקצב זרימה מינימלי כדי להבטיח חדירה מספקת של חומרי הניקוי.
- סדר הזרמת חומרי הניקוי – יש לעקוב אחר הסדר הנכון להזרמת חומצות, בסיסים, דטרגנטים וחומרי שטיפה.
- ניקיון מי השטיפה הסופיים – יש לבדוק שאין שאריות של חומרי ניקוי במים לאחר השלמת המחזור.
לדוגמא עבור עבור SIP :
- טמפרטורת הקיטור/חומרי החיטוי – חריגה מטווח הטמפרטורות המוגדר תפגע ביעילות החיטוי.
- לחץ הקיטור – יש לשמור על לחץ קיטור מינימלי לפי המוגדר להשגת טמפרטורת החיטוי הנדרשת.
- זמן החשיפה לקיטור/חומרי חיטוי – משך זמן החשיפה המינימלי הנדרש להשמדת מיקרואורגניזמים.
- איכות הקיטור – יש לוודא שהקיטור נקי מחלקיקים וזיהומים כימיים/ביולוגיים.
- התפשטות הקיטור/חומרי חיטוי – ניטור להבטחת החדרה מלאה לכל חלקי הציוד והמערכת.
- איטום המערכת – חיוני להבטיח סגירה הרמטית במהלך החיטוי כדי למנוע דליפות.
- מעקב אחרי מחזורי החיטוי – תיעוד של כל מחזור SIP, פרמטרים קריטיים ותוצאות בדיקות.
- ניטור ובקרה קפדניים של כל הפרמטרים הללו בזמן אמת ותיעודם הם קריטיים להבטחת יעילות תהליכי ה-CIP וה-SIP ועמידה בדרישות התקינה והרגולציה.
- וודא שטיפת ביניים יסודית וסילוק מלא של חומרי הניקוי לאחר כל שלב.
- אמת שהתהליכים מסוגלים להשיג את רמת הניקיון/החיטוי הנדרשת באמצעות בדיקות אנליטיות וביולוגיות.
- תעד את התהליכים ותוצאות הניטור לאורך כל מחזור CIP/SIP.
- קבע נוהלי אחזקה מונעת לבדיקות תקופתיות, טיפולים והחלפת רכיבים קריטיים.
- הדרך והכשר את הצוותים להבנה מלאה של תהליכי CIP/SIP והחשיבות שלהם.
חשוב לציין שתוכניות ה-CIP/SIP חייבות להיות ספציפיות לציוד, תהליכים ומוצרים ולעבור ואלידציה ואישור רגולטורי מוקדם.
