חדרים נקיים בתעשיית הפארמה: מה כדאי לדעת?

חדרים נקיים בתעשיית הפארמה: מה כדאי לדעת?

חדרים נקיים הם מרכיב קריטי בתעשיית הפארמה והביוטק. הם מבטיחים את האיכות והבטיחות של המוצרים ומגינים עליהם מזיהום. בבלוג זה נסקור את הדרישות המרכזיות לחדרים נקיים, הסיבות לגראדים השונים לפי ההנחיות האירופאיות, ההנחיות של ISO, ונשווה ביניהן. נעמיק בפרמטרים החשובים לתחלופה וזרימת אוויר, רמות חיידקים, ולידציה ורה-ולידציה, ואת עקרונות הסינון והזרימה הלמינארית.

תכנון חדר נקי דורש שילוב של עקרונות הנדסיים רבים ומורכבים, הכוללים תכנון מערכות אוורור ומיזוג, בחירת חומרים ובנייה מתאימים, תכנון מערכות תאורה, בקרה וניטור, ניהול זרימת אנשים וחומרים, תחזוקה וניקיון, תאימות לתקנים ורגולציות, וגמישות עתידית. הבטחת עמידה בכל העקרונות הללו תסייע בשמירה על סביבה נקייה ובטוחה בתעשיית הפארמה ובתחומים אחרים בהם נדרשת רמת ניקיון גבוהה.

חדרים נקיים החלו להתפתח בשנות ה-60 של המאה ה-20, במטרה לשפר את איכות המוצרים ולמנוע זיהומים. עם הזמן התקנים והטכנולוגיות השתכללו וכיום הם מהווים חלק בלתי נפרד מהתעשייה.

דרישות לחדרים נקיים

חדרים נקיים מוגדרים כאזורים בהם נשמרת רמת ניקיון מסוימת על ידי שליטה בכמות החלקיקים וחיידקים באוויר. בתעשיית הפארמה, חדרים אלה משמשים לייצור תרופות, מחקר ופיתוח, ואריזה. הדרישות לחדרים נקיים משתנות בהתאם לשימוש והרגולציות המחמירות על מוצרים שונים.

תכנון מערכות אוורור ומיזוג אוויר (HVAC): 

מערכות High-Efficiency Particulate Air –  HVAC הן קריטיות לשמירה על רמות ניקיון, לחות וטמפרטורה מתאימות:

סינון אוויר: שימוש במסנני HEPA או (Ultra-Low Penetration Air) ULPA  כדי ללכוד חלקיקים קטנים.

זרימת אוויר למינארית: מבטיחה זרימת אוויר חד כיוונית להפחתת סיכון לזיהום הזרימה היא ישרה מהפילטר אל אזור העבודה בו החומר הסטרילי חשוף.

תחלופת אוויר: תכנון תחלופות אוויר גבוהות לשמירה על רמות חלקיקים נמוכות.

פעילות של מסנן  HEPA

מסנני HEPA (High-Efficiency Particulate Air) הם מסננים יעילים במיוחד הלוכדים חלקיקים קטנים מאוד, כולל אבק, אבקנים, נבגים, ועשן. הם מתוכננים להסיר לפחות 99.97% מהחלקיקים בגודל של 0.3 מיקרון ומעלה.

כיצד פועל מסנן HEPA?

מסנן HEPA מורכב ממדיה סיבית צפופה המסודרת בצורה של מחצלות או שכבות מקבילות. האוויר המזוהם עובר דרך המסנן, והחלקיקים נלכדים על ידי מנגנונים שונים:

סינון פיזי: חלקיקים גדולים יותר מההתעלות של הפילטר פשוט נתקעים בסיבים של המסנן.

התנגשו : (Impaction) חלקיקים הנעים בקווים ישרים אינם מצליחים לעקוב אחרי זרימת האוויר ומתנגשים בסיבים.

יירוט (Interception)  : חלקיקים הנעים עם זרימת האוויר ונוגעים בסיבים ונלכדים.

דיפוזיה (Diffusion) : חלקיקים קטנים מאוד נעשים תנועתיים בשל תנועות אקראיות ומתנגשים בסיבים של המסנן מאבדים מתנועתם ונשארים לכודים.

מסנני HEPA חשובים מאוד בשמירה על איכות האוויר בחדרים נקיים, מערכות HVAC ומסייעים במניעת זיהומים וסיכונים בריאותיים כתוצאה מזיהום של המוצר המיוצר.

תחלופת אוויר בחדרים נקיים חשובה למניעת זיהום. ככל שתחלופת האוויר גבוהה יותר, כך קטן הסיכוי להצטברות חלקיקים. תחלופת אוויר מומלצת בחדרים קריטיים היא 20-40 פעמים בשעה.

תכנון מערכות לחץ:

שמירה על לחצים שונים בין חדרים מאפשרת מניעת מעבר מזהמים מהסביבה החיצונית פנימה או מחדר הייצור החוצה

לחץ חיובי: שימוש בלחץ חיובי בחדרים נקיים מטרתו למנוע כניסת מזהמים מבחוץ.

לחץ שלילי: שימוש בלחץ שלילי בחדרים מטרתו  מניעת יציאה של חומרים מזיקים וזיהום הסביבה.

בחירת חומרים ובנייה:

בחירת חומרים המתאימים לתנאים סטריליים, קירות ורצפות חלקים מונעים הצטברות אבק ולכלוך.

חומרים עמידים לכימיקלים העמידים לשטיפה וחיטוי תכופים.

אטימה וניקוז מאפשרים תכנון מערכת ניקוז יעילה ואטימה למניעת זיהומים.

תכנון מערכות תאורה:

מערכות תאורה המבטיחות תאורה מספקת ללא חימום יתר של החלל תאורת LED מונעת חימום יתר ומספקת תאורה יציבה. 

תכנון מערכות בקרה וניטור

ישנם סוגים שונים של מערכות לניטור ובקרה בזמן אמת שמאפשרים התרעה בזמן אמת בעת חריגה כמו גם תיעוד של תנאי הייצור לאורך כל תהליך היצור

דוגמאות למערכות מקובלות נן:

ניטור חלקיקים: מערכות לניטור רציף של רמות חלקיקים באוויר.

בקרת טמפרטורה ולחות: שמירה על טמפרטורה ולחות מתאימות.

ניטור לחצים: מערכות לניטור לחץ אוויר בחדרים השונים.

 תכנון זרימת אנשים וחומרים ושאריות מהתהליך

אחד מסיבות הזיהום העיקריות בחדרי ייצור היא גרירה של הזיהום על גבי העובדים או על ידי פרטי ציוד המוכנסים לחדר בכדי לצמצם ולמנוע זיהום וכן זיהום צולב (cross contamination) יש צורך בתכנון הגדרה ובקרה  של תנועת אנשים, חומרים  , ציוד ושאריות מתהליך הייצור. הדבר נעשה בין השאר על ידי בניה של אזורי כניסה ויציאה נפרדים (Air lock) בלחץ שלא מאפשר זליגת אוויר מאזור ברמת ניקיון נמוכה לרמת ניקיון גבוה. חדרי הכניסה הם ברמת הניקיון התואמת את החדר שאליו נדרשת הכניסה

תכנון מיטיבי הוא תכנון שיוצר מניעה של  כניסה ויציאה של חומרים ואנשים מאותו החדר ומגדיר אזורים שונים לכל פעולה

תכנון תחזוקה וניקיון

עיצוב ותכנון החדר הנקי צריך להתבצע באופן שיאפשר תחזוקה וניקיון יעילים של החדר

נגישות למערכות, גישה נוחה למערכות HVAC, תאורה וניטור לצורך תחזוקה.

תכנון מערכות ניקיון חזקות ויעילות לחדרים נקיים.  תמיד יש לקחת בחשבון צרכים עתידים ולהשתדל שהתכנון ימאפשר גמישות והתאמה לשינויים בעתיד.

מערכות מודולריות: שימוש במערכות מודולריות להתאמות ושדרוגים בעתיד.

חדרי הכנה: תכנון חדרים נפרדים להכנת חומרים ואחסונם, שיכולים לשמש לצרכים משתנים.

 

תאימות לתקנים ורגולציות

הבטחת תאימות לתקנים ורגולציות בינלאומיים ומקומיים:

תקני ISO 14644: – תכנון בהתאם לתקנים הבינלאומיים לחדרים נקיים.

הנחיות GMP: תכנון בהתאם להנחיות ה-Good Manufacturing Practices של תעשיית הפארמה.

דרישות מקומיות: הבטחת עמידה בדרישות הרגולטוריות המקומיות.

 

קלסיפיקציה של  חדרים נקיים לפי ההנחיות האירופאיות:

ההנחיות האירופאיות מחלקות את החדרים הנקיים לארבעה גראדים עיקריים:

Grade A – אזור קריטי בו מתבצעות פעולות חשובות מאוד כמו מילוי ואיטום סטרילי.

Grade B – סביבה המקיפה את האזור בה מתצעות הפעיליות הקריטיות

Grade C & D – חדרי עבודה ופעילויות תומכות כמו גם מסדרונות המובילים לחדרי הייצור ולעיתים גם אזורי איכסון לציוד .

הנחיות ISO 

התקן הבינלאומי ISO 14644 מסווג חדרים נקיים לפי מספר חלקיקים בגודל מסוים הנמצאים במטר קוב אוויר. הדירוגים נעים בין ISO 1 ל  ISO 9, הדרישות מבוססות על ספירת חלקיקים בגודל ≥0.1 מיקרון למטר קוב אוויר.

מספר חלקיקים מותר (≥0.1 µm)	תעשיות מתאימות	דרישות עיקריות	Class
10	מיקרואלקטרוניקה	חלקיקים מאוד קטנים, מיועד לייצור שבבים ומיקרו רכיבים.	ISO 1
100	מיקרואלקטרוניקה	ייצור שבבים מתקדמים, מעבדות מתקדמות למחקר ופיתוח.	ISO 2
1,000	מיקרואלקטרוניקה, אופטיקה	ייצור רכיבים אלקטרוניים, מערכות אופטיות מדויקות.	ISO 3
10,000	האופטיקה ומזון	ייצור רכיבים אופטיים, מעבדות מתקדמות בתעשיית המזון.	ISO 4
100,000	הפארמה  (Grade A), הקוסמטיקה	חדרים נקיים לתהליכי ייצור סטריליים, ייצור תרופות, ייצור קוסמטיקה.	ISO 5
1,000,000	הפארמה (Grade B)	ייצור מוצרים רפואיים, אזורי ייצור סמוכים לאזורים קריטיים.	ISO 6
10,000,000	הפארמה (Grade C) ומזון	ייצור תכשירים פחות קריטיים, אריזת מזון.	ISO 7
100,000,000	הפארמה (Grade D) המזון	אזורי ייצור פחות קריטיים בתעשיית הפארמה, ייצור ואריזת מזון.	ISO 8
לא מוגדר	מפעלים תעשייתיים	רמת ניקיון כמו אוויר חיצוני טיפוסי, מיועד לשימושים כלליים ומפעלים שאינם דורשים רמות ניקיון גבוהות.	ISO 9

 

השוואה בין דרישות ה ISO להנחיות האירופאיות:

ISO 1  עד ISO 3 מתאימים לתעשיות מאוד רגישות כמו מיקרואלקטרוניקה.

ISO 5  מתאים ל Grade A ברגולצי הארופאית

 ISO 7 מתאים ל  Grade C ברגולציה האירופית 

ההשוואה בין ההנחיות האירופאיות ל-ISO נעשית לפי מספר החלקיקים וחיידקים מותר, כאשר ISO ממוקד בעיקר בחלקיקים.

כאשר מחליטים להקים חדר ייצור יש לבצע את כל השלבים מהגדרת הצרכים ועד הוולידציה להלן העקרונות והבדיקות המרכזיות שיש לבצע:

הגדרת הדרישות- : (URS – User Requirement Specification)

תיעוד צרכים ודרישות: זיהוי ותיעוד כל הצרכים והדרישות מהחדר הנקי, כולל קיבולת, סוגי תהליכים, ודרישות רגולטוריות  כל זה בהתאם לפעילות והמוצר המיוצר.

בכל תחום יש לבחור ולקיים פגישות עם מומחים בתחופ הספציפי כדי להבין את הדרישות הטכניות והסביבתיות.

כל הדרישות צריכות להיות כתובות ומסכמות במסמך URS וטרם היציאה לדרך יש לוודר קבלת אישור סופי על מסמך ה-URS מכל הגורמים הרלוונטיים.

תכנון מפורט –  (DQ – Design Qualification)

בדיקת תוכניות אדריכליות והנדסיות: בדיקה ואישור של התוכניות האדריכליות, כולל מבנה החדר, חלוקה פנימית ומיקום ציוד. בחינת מערכות כגון HVAC בדיקת התכנון של מערכות האוורור והסינון, כולל ספיקות אוויר, מיקום מסננים ותעלות אוויר. בחירת חומרים ובדיקת התאמתם שכולל בדיקת חומרים לבנייה לוודא שהם עומדים בדרישות הניקיון והעמידות לכימיקלים. אישור תוכניות מפורטות, קבלת אישור על כל התוכניות והתכנונים מפני כל הגורמים הרלוונטיים.

בנייה והקמה:

בדיקת חומרים: וידוא שכל החומרים תואמים לדרישות ה-URS וה-DQ.

בדיקת בנייה: מעקב אחרי התקדמות הבנייה ובדיקת התאמה לתוכניות המאושרות.

בדיקות מבנה: בדיקות מבנה הכוללות בדיקות לחץ, חדירות ואטימות.

התקנת מערכות HVAC

בדיקות התקנה: ווידוא שהתקנת מערכות HVAC נעשתה כראוי לפי התכנונים.

בדיקות סינון: בדיקת תקינות המסננים ויכולת הלכידה שלהם.

התקנת מערכות תאורה ובקרה

בדיקות תאורה: ווידוא שהתקנת התאורה עומדת בדרישות הניקיון והסטריליות.

בדיקות מערכות בקרה וניטור: בדיקת תפקוד מערכות הבקרה והניטור, כולל מערכות ניטור טמפרטורה ולחץ.

שלב 4: ולידציה  (IQ, OQ, PQ)

IQ – Installation Qualification

בדיקות תאימות ציוד: ווידוא שכל הציוד מותקן כראוי ועומד בדרישות המפרט הטכני.

בדיקות חיבורי מערכות: בדיקת כל החיבורים של מערכות HVAC, חשמל, מים, וכו'.

תיעוד כל הציוד: תיעוד כל הציוד והמכשירים, כולל מספרים סידוריים ותוויות.

OQ – Operational Qualification

בדיקות תפקוד מערכות HVAC: בדיקת ספיקות אוויר, תפקוד מסננים, ולחץ אוויר.

בדיקות סביבה: בדיקת טמפרטורה, לחות, ורמות חלקיקים בתנאי הפעלה שונים.

בדיקות בטיחות: ווידוא שכל מערכות הבקרה והבטיחות פועלות כראוי.

בדיקות תפקוד ציוד: בדיקת תפקוד כל הציוד והמכשירים המותקנים בחדר הנקי.

PQ – Performance Qualification

בדיקות בתנאי הפעלה רגילים: בדיקות של החדר הנקי בתנאי הפעלה רגילים כדי לוודא שהוא עומד בדרישות הניקיון והסטריליות.

בדיקות תקופתיות: ביצוע בדיקות תקופתיות לניטור תפקוד המערכות והסביבה, כולל בדיקות ספירת חלקיקים וחיידקים.

בדיקות תפעול במצבי קיצון: בדיקות תפקוד של המערכות במצבי קיצון או עומס.

ניהול סיכונים

בכל אחד משלבי העבודה יש לראות שמבוצע ניהול סיכונים תוך כך שמוודאים שנעשה כל דבר אפשרי כדי למנוע סיכונים עתידים לבטיחות או יעילות המוצר ותוך דגש על כל הדרשיות של ניהול הסיכונים הנדרש לטובת מניעת זיהומים ישירים או צולבים. את אלו יש לתעד גפ במסמך ה CCS – contamination control strategy 

זיהוי סיכונים: זיהוי כל הסיכונים הפוטנציאליים בכל שלב של הפרויקט.

הערכת סיכונים: הערכת חומרת הסיכונים והסבירות שלהם.

מניעת סיכונים: תכנון וביצוע אמצעים למניעת סיכונים או הקטנתם.

ניטור ובקרה: ניטור מתמשך ובקרה על סיכונים, כולל ביצוע תיקונים ושיפורים לפי הצורך.

ולידציה ורה-ולידציה

ולידציה ראשונית כוללת בדיקות ותיעוד שמבטיחים שהחדר הנקי עומד בכל הדרישות. הבדיקות כוללות:

מדידה של ספירת חלקיקים – מתבצע באמצעות מונה חלקיקים או קבוע או נייד 

רמות חיידקים – בדיקה באמצעות פתיחת פלטות או פלטות מגע המכילות חומר המעודד גידול וצמחיה של חיידקים והן של פטריות בחירת מיקום הפלטות מתבצע באמצעות ניהול סיכון בכדי לוודא שרמות החיידקים התקינות נשמרות בכלל חלל העבודה בהתאם לפעילויות המתבצעות בו

יעילות סינון – שלמות הפילטר 

תחלופת אוויר – כמה תחלופות אוויר יש ביחידת זמן

רה-ולידציה מבוצעת בתדירות קבועה (לרוב פעם בשנה) או כאשר יש שינוי משמעותי בתהליך הייצור או במבנה החדר.

 

תעשיות נוספות עם דרישות לחדרים נקיים

מלבד תעשיית הפארמה, תעשיות נוספות דורשות חדרים נקיים, ביניהן:

תעשיית האלקטרוניקה: ייצור שבבים ורכיבים רגישים.

תעשיית המזון: ייצור ואריזת מזון.

תעשיית הקוסמטיקה: ייצור מוצרים לטיפוח עור ושיער.

עקרונות סינון אוויר וזרימה למינארית

הסינון בחדרים נקיים מתבצע באמצעות מסנני HEPA ו-ULPA, המסוגלים ללכוד חלקיקים קטנים מאוד. הזרימה הלמינארית מבטיחה זרימת אוויר חד כיוונית, המסלקת חלקיקים באופן יעיל ומונעת את הצטברותם.

סיכום

חדרים נקיים הם מרכיב חיוני בתעשיית הפארמה והביוטק, ומשחקים תפקיד מרכזי בשמירה על איכות המוצרים ובטיחותם. הדרישות לחדרים נקיים משתנות בהתאם לשימוש והרגולציות, וחשוב להקפיד על ולידציה ורה-ולידציה בהתאם לתקנים המחמירים. חידושים בתחום הסינון והזרימה הלמינארית ממשיכים לשפר את היכולת לשמור על חדרים נקיים ולהבטיח את איכות המוצרים.